在许多动物中，性别由个体所具有的性染色体（X和Y染色体）决定：雄性拥有一条X染色体和一条Y染色体（XY），而雌性则携带两条X染色体（XX）。雌性个体拥有的X染色体比雄性多一条，因此在胚胎早期发育过程中，雌性的一条X染色体会发生失活，即这条染色体上大部分的基因都会关闭。该过程就像一个“天平”，需要平衡雄性和雌性X染色体之间的基因表达水平，而X染色体失活（XChromosomeInactivation，XCI）则是这一过程中的“砝码”，雌性细胞的一条X染色体会表达一种长非编码RNA（XIST），XIST包裹这条X染色体，并招募多种参与染色质重塑的蛋白进而失活该染色体。一个有趣的例子是母三色猫的斑驳毛色就是X染色体失活的表现，产生“黑色皮毛”和“橙色皮毛”的等位基因分别位于两条不同的X染色体上，由于早期胚胎发育过程中不同的细胞会随机选择一条X染色体进行失活，因此不同毛皮细胞保留的具有活性的X染色体不同，从而导致不同毛色斑驳嵌合的现象（图1）。
图1.雌性三色猫毛皮颜色是由X染色体失活导致的（图片来自网络）
XCI是雌性哺乳动物早期胚胎发育过程中的一个关键事件，其正常起始、完成和维持对于胚胎正常发育至关重要。人类的X染色体上有大约一千个基因，其中很多基因都参与重要的生理功能，研究人类XCI对于理解人类胚胎发育具有重要价值。同时，由于X染色体相关基因突变、XCI偏移、以及性染色体非整倍性等原因造成多种X染色体相关疾病，如血友病（Hemophilia）和蕾特氏症（RettSyndrome），因此，人类XCI过程及机制的揭示对于相关疾病治疗的研究具有极其重要的意义。
在约60年的XCI研究中，小鼠一直是主要的研究模型。小鼠胚胎干细胞（Mouseembryonicstemcells，mESCs）具有两条激活的X染色体且没有Xist表达，其状态与小鼠着床前囊胚内细胞团一致，并在体外分化后可完成随机XCI，进而成为XCI研究的高效工具。然而，近年很多证据表明小鼠和人类早期胚胎X染色体状态以及XCI过程存在巨大差别。在人类女性着床前胚胎的内细胞团中，两条X染色体维持激活状态，同时双等位基因表达XIST（图2），这与小鼠早期胚胎以及mESCs的状态都显著不同，这一物种间差异凸显：要真正理解人类XCI的过程和机制，需要建立基于人类细胞的研究模型。
从内细胞团分离的常规培养的人类胚胎干细胞（Humanembryonicstemcells，hESCs）与原始态多能性（navepluripotency）的mESCs不同，呈始发态多能性（primedpluripotency），当前体外培养的primedhESCs大多已完成XCI，且XCI状态不稳定并具有异质性，使其无法作为人类XCI的有效研究工具。近年来，人类原始态多能性（naivepluripotency）胚胎干细胞的建立获得了两条X染色体激活的hESCs。然而，大部分细胞仅在一条X染色体上表达XIST，与人类早期胚胎不一致。更重要的是，在分化后细胞无法完成随机的XCI。因此，目前研究人类X染色体调控和随机失活仍缺少理想模型，使这一人类重要发育事件的研究严重滞后。
图2.在雌性人类早期胚胎内细胞团中双等位基因表达XIST(Petropoulosetal.,)
年7月15日，中国科学院动物研究所、干细胞与生殖生物学国家重点实验室、干细胞与再生医学创新研究院王皓毅团队在CellStemCell上发表了题为“Over